Новости науки

 

Современные магнитные материалы - путь к персонализированной медицине и  высокотехнологичному здравоохранению

    С Педагогическим институтом Иркутского государственного университета нас связывают годы плодотворного сотрудничества.   С 2008 года совместно с коллегами кафедры физики (А.В.Семировым, А.А.Моисеевым, Д.А.Букреевым, М.С. Деревянко и другими) ведутся совместные работы в области магнитомягких материалов с высоким гигантским магнитным импедансом.  Данные материалы перспективны с точки зрения создания специализированных детекторов слабых магнитных полей. Сотрудничество с коллегами кафедры естественнонаучных дисциплин (Т.П.Денисовой и Е.Н.Максимовой) началось в 2013 году с простого обмена студентами, продолжилось заключением договора о сотрудничестве между кафедрами и выполнением совместного гранта РФФИ. Первые работы с Иркутскими биологами были ориентированы на исследования вопросов, связанных с токсичностью магнитных наночастиц оксидов железа с использованием биологических образцов озера Байкал. К настоящему моменту список совместных публикаций сотрудников кафедры магнетизма и магнитных наноматериалов УРФУ и коллег из Иркутского государственного университета содержит около 20 работ, включая и публикации в высокорейтинговых зарубежных журналах.

     Хотя упомянутые направления сотрудничества до настоящего времени не пересекались друг с другом, существуют области знания, в которых результаты подобных исследований востребованы и рассматриваются совместно. Начиная с конца прошлого века, в магнетизме начало формироваться новое мультидисциплинарное научное направление – биоприложения магнитных материалов. Стало очевидно, что решать вопросы биомедицинских приложений можно только в рамках сотрудничества специалистов из очень разных областей – физиков, химиков, биологов, медиков, материаловедов и даже специалистов различных инженерных специальностей.

     Одой из наиболее активно развивающихся ветвей биомедицинских приложений магнитных материалов является область магнитного биодетектирования.  Биосенсор – это компактное аналитическое устройство, включающее чувствительный элемент, «интегрированный в» или «совмещенный с» физико-химическим преобразователем для анализа биологических или имеющих биологическое происхождение компонент.  Выходной сигнал биосенсора пропорционален концентрации соединения или группы соединений, которая должнa быть определенa качественнo или количественнo.

     Магнитный биосенсор представляет собой компактное аналитическое устройство, включающее биологический, биологически полученный или биомиметический материал, связанный с физико-химическим магнитным преобразователем. Последний преобразует изменение магнитного поля в изменение частоты, тока, напряжения и т. д. Существует три основных типа магнитных биосенсоров: для анализа электрических и магнитных свойств живых систем, тесно связанных с их функциональностью; для анализа специфических свойств биоаналитов и для анализа свойств биосистем с магнитными индикаторами. В последнем случае речь идет о биологических объектах, в которые, в целях диагностики или лечения, были введены магнитные наночастицы.

     Для анализа свойств биоаналитов и свойств биосистем с магнитными индикаторами используются магнитные маркеры, роль которых могут играть магниные наночастицы со специально подготовленной поверхностью. Магнитный чувствительный элемент в этом случае детектирует совокупность полей рассеяния всех магнитных маркеров. Кроме того, наши материалы получаются на основе очень больших партий наночастиц, так как мы используем электрофизические методы для их синтеза.

    Одной из основополагающих характеристик магнитного биосенсора является чувствительность по отношению к внешнему магнитному полю. Явление значительного изменения комплексного сопротивления ферромагнитного проводника при протекании через него переменного тока высокой угловой частоты в зависимости от величины внешнего постоянного магнитного поля называется явлением гигантского магнитного импеданса (ГМИ). Гигантский магнитоимпедансный эффект (ГМИ) обеcпечивает высокую чувствительность к магнитному полю. Существуют ГМИ-детекторы слабых полей на основе аморфных проволок, аморфных и нанокристаллических лент и многослойных пленочных структур.

    В Уральском федеральном университете имени первого Президента России Б.Н. Ельцина в рамках проекта РНФ-18-19-00090 мы работаем над проектом «Создание высокочувствительных пленочных сенсоров на основе гигантского магнитоимпедансного эффекта для магнитного детектирования в сфере биомедицинских приложений». Проект направлен на решение научной проблемы, связанной с увеличением чувствительности магнитных сенсоров для биомедицинских приложений за счет разработки новых технологий для создания пленочных детекторов на основе эффекта ГМИ, адаптированных к особенностям современной полупроводниковой электроники. Создание высоко-чувствительных пленочных сенсоров для биомедицинских приложений - актуальная инженерная проблема, востребованная обществом.

     Пленочная геометрия наиболее адаптирована к особенностям полупроводниковой электроники. Плоская форма пленочных структур позволяет варьировать активную площадь поверхности сенсора, но главное технологическое достоинство - существование стабильных технологий получения многослойных структур. Предполагается создание детектора магнитного поля на основе пленочного датчика ГМИ, работающего при комнатной температуре и обеспечивающего чувствительность порядка 1 нТл. Отмечу, что это чувствительность, сопоставимая с чувствительностью СКВИД, но работающего при комнатной температуре и размерами с сотовый телефон.

      Хотя данный проект отнесен к категории проектов по инженерным наукам (его главная задача - разработка высокочастотных электронных устройств нового поколения), но нам нужны хорошо аттестованные биообразцы для проверки эффективности наших устройств.

 Работа с биологическими образцами необходима, но всегда сопряжена с дополнительными трудностями – биообразцы требуют особых условий хранения и испытаний, они недолговечны.  Поэтому на этапе разработки мы предложили тестировать

     ГМИ сенсоры нового класса в режиме детектирования биомедицинских сигналов с использованием биомиметиков на основе синтетических полимеров (гелей), наполненных магнитными частицами. Для увеличения биосовместимости тестируемых материалов синтезируются гели с химической и физической сетками, последняя из представлена биологическими полисахаридами или белками. Наиболее интересны полученные результаты для случая полиэлектролитного синтетического гидрогеля, рассматриваемого в качестве модели структурной организации клеток и тканей. Химические структуры синтетической макромолекулы и белка различны, но обе состоят из одних и тех же элементов (C, H, O, N), в них наблюдаются те же типы молекулярных взаимодействий: силы Ван-дер-Ваальса, гидрофобные силы, водородные связи, кулоновское притяжение и отталкивание. Химический состав и сверхмолекулярная структура синтетического гидрогеля и цитоскелета, погруженного в цитоплазму, очень схожи.

    Химики УрФУ (группа профессора А.П. Сафронова) в сотрудничестве с электрофизиками Института электрофизики УрО РАН (зав. Лабораторией импульсных процессов И.В. Бекетов) существенно продвинулись в получении больших партий магнитных наночастиц, с использованием электрофизических методов электрического взрыва проволоки и лазерного испарения мишени. На основе больших партий магнитных наночастиц мы и получаем феррожидкости и феррогели нового поколения, включая материалы, которые устойчивы в биологических средах.

     Pаботы по проекту в контексте разработки биомиметиков для тестирования ГМИ сенсора нового поколения проводились в нескольких направлениях.   Для разработки ГМИ-биосенсора для определения концентрации МНЧ в живых тканях вместо биологических образцов были использованы синтетические феррогели с концентрацией наночастиц оксида железа  от 0 до 2,20 массовых %. Чувствительный элемент ГМИ-биосенсора представлял собой пленочную структуру [Cu/FeNi]5/Cu/ [FeNi/Cu]5, полученную методом магнетронного распыления. При частоте тока 80 МГц наблюдается максимальная чувствительность отклика ГМИ элемента к внешнему полю. Зависимость отклика ГМИ от концентрации МНЧ при фиксированном значении напряженности внешнего поля оказалось линейной. При частоте 80 МГц и напряженности внешнего магнитного поля 7,6 Э чувствительность прототипа датчика к изменению концентрации наночастиц составляла около 1,3 %/массовых %. Таким образом, датчик ГМИ с пленочным элементом позволял детектировать даже очень малое количество МНЧ в биомиметике.

     Для описания экспериментальных результатов предложена электродинамическая модель ГМИ в многослойной пленке со слоем ФГ. Теоретический подход основан на совместном решении линеаризованных уравнений Максвелла для электромагнитных полей и уравнения Ландау–Лифшица для динамики намагниченности. Влияние феррогеля на магнитную проницаемость многослойной пленки описывается с использованием эффективного поля рассеяния, создаваемого магнитными наночастицами. Результаты расчетов качественно описывают снижение относительного изменения ГМИ при увеличении концентрации МНЧ в ФГ, наблюдавшееся в эксперименте. Описание с помощью предложенной модели удовлетворительно согласуется с экспериментальными данными ГМИ многослойной пленки с покрытием ФГ.

    При исследовании вклада наночастиц оксида железа в биосовместимость феррогелей тестировалось гипотеза, согласно которой магнитные наночастицы в составе гелей могут оказывать опосредованное влияние на биосовместимость композитного материала. Для этого было необходимо исключить воздействие ряда факторов, посредством которых частицы модифицируют физические свойства феррогелей и воздействовуют на биологическую активность клеток на поверхности композитных культуральных матриц. В частности, была сделана попытка исключить влияние жесткости и электрического потенциала матриц на адгезию и пролиферацию клеток на поверхности феррогелей. Для этого были синтезированы полиакриламидные феррогели с весовой долей частиц оксида железа (1 и 2%), при которых матрицы имели примерно одинаковые модуль Юнга (~ 45 кРа) и электрический потенциал (~ 40 мВ). Биосовместимость оценивалась по плотности монослоя дермальных фибробластов человека на поверхности ФГ через 12 и 96 часов инкубации клеток. В рамках работ по данному направлению была рассмотрена гипотеза о возможном влиянии МНЧ в составе ФГ на деформацию поверхности культуральных матриц за счет магнитного поля, создаваемого частицами. Установлено, что: а) увеличение весовой доли МНЧ в гелях с 0 до 2% приводит к значительному возрастанию количества клеток на единицу поверхности культуральных матриц; б) поле 12 и 96 часов инкубации клеток плотность монослоя фибробластов на феррогелях с концентрацией частиц 2 % была достоверно больше, чем на образцах с весовой долей частиц 1 %. Сделано заключение, что вне зависимости от упругих и электрических характеристик культуральных матриц на основе феррогелей, совместимость клеток с магнитными композитами тем лучше, чем выше концентрация частиц в них.

    Отдельно отметим необходимость создания простого лабораторного оборудования, которое пока коммерчески недоступно. Например, использование специально созданной магнитной матрицы в серии биологических экспериментов позволило установить, что постоянное магнитное поле оказывает достоверный позитивный эффект на пролиферацию дермальных фибробластов человека, инкубированных 96 часов на культуральном пластике, или что вне зависимости от донора фибробластов пролиферация клеток тем больше, чем выше концентрация наночастиц в составе геля. Сделано предположение о том, что в постоянном магнитном поле наночастицы в ферогеле могут менять пространственную ориентацию в композите, оказывая влияние на структуру полимерной сети и/или особенности поверхности образцов.

     Исследование возможности детектирования магнитных материалов в организме человека проводилось методами экспериментального и компьютерного моделирования. В частности, с помощью прототипа ГМИ биосенсора в экспериментах на гидродинамическом стенде исследовалась возможность детектирования суспензий наночастиц оксида железа в кровеносных сосудах переменного сечения, например, в коронарных артериях со стенозом. Также, методом компьютерного моделирования исследовался отклик МИ сенсора в присутствии ансамблей магнитных наночастиц при вариации размеров стеноза и скорости тока феррожидкости. Кроме того, в этих же целях была симулирована реальная гемодинамическая ситуация в артериях со стенозом по данным ангиографического обследования пациента с ишемической болезнью сердца. Тестирование прототипа ГМИ сенсора показало, что импеданс датчика в широком диапазоне магнитного поля возрастает с увеличением скорости тока суспензии, и количественно различает особенности течения жидкости в сосудах с переменным сечением (стенозом), а чувствительность датчика прямо зависит от концентрации МНЧ в суспензии. Сделано заключение о принципиальной возможности использования ГМИ сенсора для детектирования суспензий МНЧ, используемых в качестве контрастирующего вещества для нужд сердечнососудистой диагностики. Теоретическое обоснование данному положению было получено в ходе компьютерного моделирования. В частности, установлены зависимости импеданса ГМИ датчика от размера стеноза и скорости тока феррожидкости, в том числе, и для реальных гемодинамических ситуаций.

     Особый интерес представляли и работы по изучению возможности визуализации магнитных наночастиц в составе феррогелей с помощью методов медицинской эхолокации. Детектирование образцов феррогелей выполнялось не только в трубке, моделирующей кровеносный сосуд. Дополнительно рассматривалась возможность визуализации культуральных матриц, используемых в экспериментах с клетками. Цилиндрические образцы диаметром ~ 2 мм и высотой 6 мм были использованы для моделирования ситуации доставки лекарств по кровеносным сосудам. Образцы в форме цилиндрических пластинок диаметром ~13 мм и высотой ~ 5 мм были использованы для моделирования клеточных трансплантатов, предназначенных для использования в качестве заменителей поврежденных структур. Оценивалась интенсивность отраженного эхосигнала от поверхности образцов. Для теоретического обоснования результатов была предложена математическая модель, рассматривающая взаимодействие упругой волны с композитным материалом. Результаты эхолокации феррогелей показали, что вне зависимости от формы образцов и условий их расположения границы феррогелей достоверно визуализируются с помощью медицинского ультразвука во всем диапазоне концентраций частиц. Амплитуда отраженного эхо-сигнала была тем больше, чем выше была концентрация частиц в геле.

       В ходе выполнения проекта РНФ его ответственными исполнителями и руководителями в Институте естественных наук и математики был прочитан курс из пяти популярных лекций «Магнитное детектирование в сфере биомедицинских приложений". Они доступны на сайте кафедры:

https://km.insma.urfu.ru/science/lectures.html

       Кроме того, коллектив исполнителей проекта РНФ-18-19-00090 приложил особые усилия для того, чтобы результаты проекта были свободно доступны всем заинтересованным коллегам. Ниже приведены некоторые ссылки на наши работы, опубликованные в журналах с открытым доступом:

https://www.mdpi.com/2079-4991/10/3/433

https://www.mdpi.com/1424-8220/19/18/3959

https://www.mdpi.com/1996-1944/12/16/2582

https://www.mdpi.com/1424-8220/19/8/1761

https://www.mdpi.com/2079-4991/9/2/232

     Как уже было отмечено выше, создание высокочувствительных сенсоров для биомедицинских приложений – это актуальная проблема, востребованная обществом. Несмотря на то, что пленочные ГМИ элементы хорошо интегрируются в современные электронные схемы и обладают высокой чувствительностью по отношению к внешнему магнитному полю, в списке биомедицинских приложений существуют ниши, для которых вполне подходят и магнитные биосенсоры с чувствительными элементами другого типа. Например, магнитные сенсоры с чувствительным элементом в виде аморфных лент, которые работают при боле низких частотах, более дешевы, позволяют анализировать большие объемы тестируемых образцов. Последние события, связанные с мировой трагедией пандемии COVID-19, еще раз подчеркнули необходимость создания массово доступных дешевых аналитических систем, работающих в режиме одноразового использования. Магнитные сенсоры с чувствительным элементом в виде аморфных лент, вполне могут рассматриваться как кандидаты для разработки такого типа устройств для анализа широкого спектра биоаналитов.

       Наши коллеги с кафедры физики Педагогического института Иркутского государственного университета обладают большим опытом исследования аморфных магнитных материалов и оценки их эффективности с точки зрения перспектив создания датчиков различных физических величин. Возможно, в не очень отдаленном будущем, мы сможем расширить сферы нашего сотрудничества и до совместных разработок магнитных биосенсоров, тем более, что как в самом Педагогическом институте Иркутского государственного университета, так и во всем регионе есть хорошая база для развития мультидисциплинарных научных направлений.

Профессор-исследователь кафедры мгнетизма и магнитых наноматериалов Уральского федерального университета имени первого Президента России Б.Н. Ельцина, руководитель проекта РНФ-18-19-00090, д.ф.-м.н. Г.В. Курляндская